Светлина в тунела - раковите тумори и тяхната “ахилесова пета”

Ракът се разглежда като сложно заболяване, което протича с множество генетични промени, включително онкогени, туморни супресори, възстановяване на ДНК, метаболизъм на рака и генетичен произход, което води до прекомерен растеж, метастази и лекарствена резистентност. Медицината познава различни методи за лечение и терапия на ракови заболявания, като химиотерапия, интервенционална онкология, лъчетерапия, хирургия, хематологична онкология и други. Всъщност едни от най-обещаващите методи са насочени към унищожаване на туморните клетки и възпиране на тяхното метастазиране.

Съвременната ера на лечение на рака непрекъснато се развива, като нови пробиви и открития променят хода на лечението и терапията. Именно към тези иновативни подходи насочваме поглед в днешната статия.

Клетките са основните единици, които съставляват човешкото тяло. Те растат и се делят, за да създадат нови клетки, тъй като тялото се нуждае от тях. Обикновено клетките умират, когато станат твърде стари или повредени. След това на тяхно място се появяват нови клетки.

Ракът започва, когато генетичните промени пречат на този последователен и строг процес. Клетките започват да растат неконтролируемо и могат да образуват маса, наречена “тумор”. Туморът може да бъде раков или доброкачествен. Раковият тумор е злокачествено образувание, което означава, че може да расте и да се разпространи в други части на тялото. Доброкачественият тумор означава, че туморът може да расте, но няма да се разпространи.

Най-общо казано, ракът се отнася до клетки, които растат неконтролируемо и нахлуват в други тъкани. Клетките могат да станат ракови поради натрупването на дефекти или мутации в тяхната ДНК. През повечето време клетките са в състояние да открият и поправят увреждането на ДНК. Ако една клетка е сериозно повредена и не може да се възстанови, тя обикновено претърпява така наречената програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Ракът възниква, когато увредените клетки растат, разделят се и се разпространяват необичайно, вместо да се самоунищожават.

Докато ракът се развива в тялото, той използва различни механизми, за да прогресира и да засегне различни органи и тъкани. Един от тези механизми включва кръвоснабдяването - големите туморни образувания разчитат на него, за да доставят кислород и хранителни вещества, които да им помогнат за растеж. С напредване растежа на туморите, тези кръвоносни съдове не са в състояние да осигурят кислород и хранителни вещества към всяка част на тумора, което води до области с понижени нива на кислород. Тази среда обаче в течение на времето води до натрупване на киселина в туморните клетки.

За да се справят с възникналия стрес, клетките се адаптират чрез освобождаване на ензими, които неутрализират киселинните условия на тяхната среда, позволявайки на клетките не само да оцелеят, но също така да се превърнат в по-агресивна форма на тумор, способна да се разпространи в други органи. Един от тези ензими се нарича “карбоанхидраза IX” (CAIX). Екип изследователи от Медицинския факултет и Института за изследване на рака към The University of British Columbia/Университета на Британска Колумбия откриват противораковото действие на този ензим и установяват, че той потиска растежа на клетките. Именно това го прави “ахилесовата пета” на раковите клетки. 

В същото проучване изследователският екип разглежда клетъчните свойства и идентифицира слабостите на ензима “CAIX”. Те установяват, че ензимът работи чрез мощен механизъм, известен като “genome-wide synthetic lethal screen”. Този инструмент разглежда генетиката на ракова клетка и системно изтрива един по един ген, за да определи дали тя може да бъде унищожена чрез елиминиране на ензима CAIX заедно с друг специфичен ген. [ref.1]

Според д-р Дедхар - професор във факултета и един от авторите на изследването, резултатите са изненадващи и насочват вниманието към неподозираната роля на протеините и процесите, които контролират форма на клетъчна смърт, наречена “фероптоза”. Тя действително е гореща тема в света на онкологията. Тази форма на клетъчна смърт се случва, когато желязото се натрупва и отслабва метаболизма на тумора и клетъчните мембрани. В тази посока също има инвестици. През юни 2021 г. “Kojin Therapeutics” набира 60 милиона долара за ускоряване на изследванията, започнати в Харвардския университет и Института по рака Дана-Фарбер, която включва използването на малки молекули за унищожаване на клетки, които са най-уязвими за фероптоза. [ref.5]

Изследователският екип на д-р Дедхар също е установил, че комбинирането на инхибитори на CAIX, включително SLC-0111, със съединения, за които е известно, че предизвикват фероптоза, води до катастрофална клетъчна смърт и инвалидизира туморния растеж. [ref.1][ref.3] 

Резултатите от проучването публикувано на 27 август 2021 г. в мултидисциплинарния журнал “Science Advances” се очаква да помогнат на изследователите за разработване на нови стратегии за лечение на ракови заболявания. [ref.2] Тяхната цел е да ограничат прогресията на солидните ракови туморни образувания, които представляват по-голямата част от туморните видове, възникващи в човешкото тяло.

Д-р Шукат Дедхар споделя, че по-рано е идентифицирано друго уникално съединение, известно като “SLC-0111”. Към момента то се изследва във фаза 1 на клинични изпитвания (първоначално тестване върху хора) като мощен инхибитор на ензима CAIX. Докато предклиничните модели на рак на гърдата, панкреаса и мозъка са показали ефективността на това съединение за потискане на туморния растеж и разпространение, други клетъчни свойства намаляват неговата ефективност. Поради това са нужни още проучвания, които да затвърдят потенциала му и зависимостта му от други фактори.

В други изследвания по темата учените разглеждат методи за насочване към хипоксия в терапията на ракови заболявания и унищожаване на ракови тумори. [ref.3] Двата основни подхода за това са биоредуктивни (активирани с хипоксия)  пролекарства (модифицирани лекарствени средства, които подлежат на трансформация преди да се превърнат във фармакологично активни) и инхибитори на инхибитори на молекули, от които зависи оцеляването на хипоксичните клетки. 

В портала “Frontiers” има друг интересен материал, който разглежда подробно процеса на феропоптоза. Накратко, това е нов тип програмирана клетъчна смърт и е тясно свързан както с поддържането на хомеостазата, така и с развитието на заболявания, особено ракови заболявания. [ref.4]

Заслужава си да споменем още една стъпка в напредъка на лечението на ракови заболявания. Ново лекарство, което може да спре туморния растеж, ще бъде предложено на пациенти на “National Health Service” с рак на белия дроб  - първите в Европа, получили лекарството. Лекарството е насочено към мутацията на гена KRAS, открита в една четвърт от всички тумори, която е станала известна като мутацията „Звездата на смъртта“ поради нейния сферичен вид. Изследователите от “National Health Service” са прекарали 40 години в търсене на ключа към тази мутация и ако лечението проработи, това може да представлява голям пробив в борбата с други видове рак, като рак на панкреаса и колоректален рак. [ref.6]